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Die endgültige Fassung von Annex 1 wurde Ende August 2022 veröffentlicht. Die Veröffentlichung des ersten Entwurfs von Version 9 des Annex 1 zum EU-GMP-Leitfaden am 20. Dezember 2017 stiess weltweit auf grosses Interesse – zum einen, weil es sich um die erste Veröffentlichung zu diesem Thema nach fast einem Jahrzehnt handelte, und zum anderen, weil der PIC/S und die WHO das Dokument gemeinsam verfasst haben.

Barrieresysteme in Annex 1: RABS und Isolatoren

Die Begriffe „Kontaminationskontrollstrategie (Contamination Control Strategy, CCS)“ und „Qualitätsrisikomanagement (QRM)“ werden in dem Dokument häufig erwähnt, ebenso wie Barrieresysteme, z. B. Isolatoren oder Restricted Access Barrier Systems (RABS).

Dieser Artikel beschreibt die Auswirkungen von Annex 1 auf das Isolatoren Design für die aseptische Verarbeitung und wie Strategien zur Kontaminationskontrolle im Zusammenhang mit Isolatoren betrachtet werden. Im Vergleich zu RABS haben Isolatoren eine geschlossene Barriere zwischen der Umgebung und dem Inneren des Isolators, in dem das Sterilprodukt verarbeitet wird. Während der Produktion ist der Zugang zum Inneren des Isolators nur über validierte Transfersysteme möglich, wie z. B. Dekontaminationsschleusen (z. B. mit Wasserstoffperoxid [vH2O2]) oder E-Beam, Trockenhitzetunnel (d. h. Entpyrogenisierungstunnel), Rapid Transfer Ports (RTPs) oder durch Eingriffe über die am Isolator angebrachten Handschuhe.

Die wichtigsten Punkte im Entwurf des EU-GMP Annex 1 in Bezug auf Isolatoren sind: Design der Geräte, Reinigung, Oberflächendekontamination und Automatisierung. Ausgangspunkt für jede CCS ist die Risikobetrachtung des Designs des Isolatorsystems, einschliesslich der Installation von Geräten in einem Isolator, wie z. B. einer Abfüll-/Fertigstellungsmaschine für Vials, Spritzen usw. Die meisten Konstruktionsfehler sind während der Risikobetrachtung des Isolatorsystems möglich. Das Design bildet die Grundlage für die Reinigung, um eine mögliche partikuläre oder mikrobiologische Kontamination der Sterilprodukte zu verhindern oder um eine Kreuz-Kontamination im Falle eines Mehrproduktsystems zu vermeiden. Die gesamte Konstruktion ist auch für die anschliessende Oberflächendekontamination mit vH2O2 wichtig. Ein hoher Automatisierungsgrad reduziert die manuellen Eingriffe im aseptischen Bereich durch die am Isolator angebrachten Handschuhe. Sollen im Isolator hochaktive/toxische Stoffe (oder Stoffe mit erhöhtem biologischen Sicherheitsfaktor) hergestellt werden, ist der Schutz der Mitarbeiter ein weiterer wichtiger Faktor.

Siehe Abschnitt 4.3 des GMP Annex 1, in dem es heisst:

Restricted Access Barrier Systems (RABS) or isolators are beneficial in assuring required conditions and minimizing microbial contamination associated with direct human interventions in the critical zone. Their use should be considered in the CCS. Any alternative approaches to the use of RABS or isolators should be justified.

In dem Dokument wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass RABS oder Isolatoren verwendet werden sollten, was bedeutet, dass RABS oder Isolatoren die bevorzugten Technologien der Zukunft für die Handhabung steriler Produkte sind.

Die folgenden Unterschiede zwischen RABS und Isolatoren sollten erwähnt werden:

  • RABS werden in einem Raum der Reinheitsklasse B installiert, während Isolatoren in einem Raum der Reinheitsklasse D installiert werden. Die Installation eines Isolators in einem Reinraum der Reinheitsklasse D bedeutet für den Bediener mehr Komfort beim Tragen der erforderlichen Reinraumkleidung. Auch die Schulung der Mitarbeiter für einen Reinraum der Reinheitsklasse D ist weniger intensiv als für einen Reinraum der Reinheitsklasse B.
  • RABS-Systeme werden in folgende Systeme unterteilt: passive RABS, aktive RABS oder geschlossene RABS. Abgesehen vom geschlossenen RABS hat der Bediener immer Zugang zu kritischen Bereichen innerhalb des RABS. Beim Isolator ist der Zugang nur mit Handschuhen am Isolator möglich, genau wie beim geschlossenen RABS.
  • In den meisten Fällen werden RABS über den Raum dekontaminiert. Bei Isolatoren gibt es ein integriertes und validiertes Dekontaminationssystem, zum Beispiel mit vH2O2.
  • Beim Isolator ist die aseptische kritische Zone in sich abgeschlossen, während bei den meisten RABS die aseptische kritische Zone bei Eingriffen zum umgebenden Raum hin geöffnet wird.
  • Isolatoren eignen sich für den Umgang mit hochaktiven toxischen Stoffen oder für Stoffe, die eine höhere Biosicherheitsstufe erfordern. Sie eignen sich ausserdem für Stoffe, die eine extrem niedrige akzeptable tägliche Exposition (acceptable daily exposure, ADE) oder zulässige tägliche Exposition (permitted daily exposure, PDE) haben, wenn weitere technische Massnahmen getroffen werden.

Der Einsatz von Isolatoren in der sterilen Herstellung hat in den letzten 10 Jahren stark zugenommen. Die Hauptgründe dafür sind die erhöhte Sicherheit des Produkts im Isolator sowie die grosse Zahl hochaktiver Stoffe, die in den letzten Jahren auf den Markt gekommen sind oder in den kommenden Jahren auf den Markt kommen werden.

Isolator Design

Die Herstellungskontrolle beginnt mit der aseptischen Design. Die Konstruktion eines Isolatorsystems, einschliesslich seiner Installationen, ist die Grundlage für alle weiteren Anforderungen, wie z. B. Reinigung oder Oberflächendekontamination. Das Design spielt in vielerlei Hinsicht eine wichtige Rolle.

Siehe Abschnitt 4.19 des GMP Annex 1, in dem es heisst:

i. Isolators:
a. The design of open isolators should ensure grade A conditions with first air protection in the critical zone and unidirectional airflow that sweeps over and away from exposed products during processing.

Das Hygienedesign spielt eine wichtige Rolle bei der Sicherung dieser Erstluft innerhalb des Isolatorsystems. Über kritischen Betriebsvorgängen sollten keine Installationen angebracht und keine Handhabungen vorgenommen werden, die zu einer möglichen Kontamination des Sterilprodukts führen könnten. Bei der Betrachtung kritischer Vorgänge sind alle Transfers, Eingriffe, Bewegungsabläufe im Isolator usw. zu berücksichtigen.

„Das Hygienedesign spielt eine wichtige Rolle bei der Sicherung der Erstluft innerhalb des Isolatorsystems.“ Richard Denk

Dabei spielt die Untersuchung jedes einzelnen Prozessschrittes bei einem aseptischen Hygienedesign konform zu GMP Annex 1 eine wichtige Rolle. Ein weiterer wichtiger Punkt bei des aseptischen technischen Designs ist die Reinigung.

Reinigung

Das aseptische technische Design spielt auch eine wichtige Rolle bei der Reinigung im Hinblick auf die Vermeidung von Kontamination und Kreuz-Kontamination. Siehe Abschnitt 5.4 des GMP Annex 1, in dem es heisst:

The cleaning process should be validated to:

i. Remove any residue or debris that would detrimentally impact the effectiveness of the disinfecting agent used.
ii. Minimize chemical, microbial and particulate contamination of the product during the process and prior to disinfection.

In diesem Absatz sollte besonders auf den folgenden Wortlaut geachtet werden: „Der Reinigungsprozess sollte […] validiert werden […].“ Viele Prozesssysteme in einem Isolator werden manuell gereinigt. Um diese manuelle Reinigung validiert durchführen zu können, sind ein Prozess und ein Systemdesign erforderlich, die eine Validierung ermöglichen. Darüber hinaus sind hochqualifizierte Mitarbeiter erforderlich, um diesen validierten Reinigungsprozess durchzuführen. Für die Zukunft erwartet der Autor, dass komplexe und umständliche Herstellungs-/Abfüllprozesse vereinfacht werden und ein geeignetes Hygienedesign zum Einsatz kommt. Eine Risikobewertung hinsichtlich der Hygiene ist sicherlich ein nützliches Instrument zur Vereinfachung des Systemdesigns.

Ein optimales Prozess- und Isolator-Hygienedesign ermöglicht auch den Umgang mit hochaktiven toxischen pharmazeutischen Produkten oder pharmazeutischen Produkten, die eine erhöhte Biosicherheitsstufe erfordern. Seit einigen Jahren nimmt die Menge dieser Stoffe stetig zu. Die Prognosen für die nächsten Jahre zeigen, dass viele neue Stoffe, die sich derzeit in der präklinischen oder klinischen Phase befinden, als hochaktiv, toxisch oder mit einer erhöhten Biosicherheitsstufe eingestuft werden. Neben dem Prozess- und Isolator-Hygienedesign spielen weitere wichtige Aspekte bei der Reinigung dieser pharmazeutischen Produkte eine Rolle. Es ist wichtig, die folgenden Fragen zu berücksichtigen:

  • Welcher PDE- oder ADE-Grenzwert ist erforderlich?
  • Können die im Isolator verwendeten Materialien und deren Oberflächenqualitäten bis zur geforderten PDE oder ADE gereinigt werden und welche Oberflächengrenzwerte sind zu berücksichtigen?

Oberflächendekontamination

Hygienedesign und Reinigung zur Entfernung partikulärer und mikrobiologischer Kontaminationen sind wichtige Eigenschaften für die Oberflächendekontamination der Innenflächen von Isolatoren und ihrer Installationen (z. B. einer Abfüllanlage für Vials oder Spritzen, eines Inkubators oder anderer Geräte zur Herstellung von Zell- und Gentherapien). Siehe Abschnitt 4.22 des GMP Annex 1, in dem es heisst:

i. For isolators
The bio-decontamination process of the interior should be automated, validated and controlled within defined cycle parameters and should include a sporicidal agent in a suitable form (e.g. gaseous or vaporized form). Gloves should be appropriately extended with fingers separated to ensure contact with the agent. Methods used (cleaning and sporicidal bio-decontamination) should render the interior surfaces and critical zone of the isolator free from viable microorganisms.

Dieser Abschnitt enthält mehrere Aussagen in Bezug auf Isolatoren: Dekontaminationsmethoden sollten innerhalb definierter Zyklusparameter validiert und kontrolliert werden, und der Prozess sollte automatisiert sein und ein sporizides Mittel einsetzen.

In den meisten Isolatoren wird die Oberflächendekontamination mit verdampftem oder versprühtem Wasserstoffperoxid (H2O2) als sporizidem Mittel durchgeführt. Das direkte Einsprühen von mikrovernebeltem H2O2 in das Isolatorsystem führt zu einer schnellen Verteilung mit einer geringeren Menge im Vergleich zur Verdampfung von H2O2.

Der Dekontaminationszyklus unter Verwendung des gewählten Mittels muss gemäss GMP validiert werden, um eine zuverlässig aseptische Atmosphäre im Isolator zu erzeugen. Die Formulierung „kontrolliert mit definierten Zyklusparametern“ bezieht sich nicht nur auf die Menge und die Zeit des H2O2 im Isolatorsystem:

  • Folgende Fragen sollten berücksichtigt werden:
    • Wie homogen und schnell verteilt sich das versprühte oder verdampfte H2O2, auch an schwer zugänglichen Stellen (Worst-Case-Betrachtung)?
    • Wenn es zu einer ungleichmässigen Anreicherung des versprühten oder verdampften H2O2 kommt, welche Konsequenzen hat dies für den zu validierenden Dekontaminationszyklus? Werden Oberflächen kürzer oder länger mit einer geringeren oder höheren H2O2-Menge beaufschlagt, und welchen Einfluss hat dies?
    • Wie ist die Konzentrationsverteilung des H2O2 im gesamten Isolatorsystem? Wird ein gleichmässiger H2O2-Film auf allen Oberflächen erzeugt, ohne dass sich unerwünschte Tröpfchen auf den Oberflächen bilden?
    • Welche Materialien werden in dem Isolatorsystem verwendet und welchen Einfluss haben sie auf die Oberflächendekontamination? Edelstahl hat beispielsweise einen anderen Dekontaminationsfaktor (D-Wert) als Glas oder Polymere. Auch solche Parameter müssen in dem zu validierenden Zyklus berücksichtigt werden.
    • Gibt es bewegliche Teile im Isolatorsystem? Wie erfolgen Transfers in den Isolator und aus dem Isolator heraus? Welchen Einfluss haben diese Transfers auf den Dekontaminationszyklus?
    • Gibt es Flächen, die im Produktionsprozess und bei Arbeiten im Isolatorsystem exponiert sind, die aber im Dekontaminationszyklus nicht ausreichend exponiert werden? Die Formulierung „definierter Zyklusparameter“ beinhaltet auch Quality-by-Design(QbD)-Attribute in Bezug auf die variablen Parameter im Isolatorsystem. Berücksichtigen Sie bei der Entwicklung eines validierten Dekontaminationszyklus Fragen wie die folgenden:
    • In welchem definierten Akzeptanzbereich (z. B. Temperaturbereich, relativer Feuchtebereich, H2O2-Menge und -Konzentration, Luftgeschwindigkeit und Drehzahlbereich, falls genutzt) funktioniert der Dekontaminationszyklus?
    • Welchen Einfluss haben die Kriterien ausserdem auf den Dekontaminationszyklus? Wie wirkt es sich beispielsweise aus, wenn die Temperatur 15 °C statt 20 °C oder die relative Luftfeuchte 30 % statt 40 % beträgt?

Automatisierung

Durch Automatisierung, einschliesslich Einsatz von Robotern, kann die Herstellung steriler Produkte effizienter, schneller und sicherer gemacht werden. Robotersysteme werden in Abschnitt 2.1 des GMP Annex 1 ausdrücklich erwähnt:

The manufacture of sterile products is subject to special requirements in order to minimize risks of microbial, particulate and endotoxin/pyrogen contamination. The following key areas should be considered:

i. Facility, equipment and process should be appropriately designed, qualified and/or validated and where applicable, subjected to ongoing verification according to the relevant sections of the Good Manufacturing Practices (GMP) guidelines. The use of appropriate technologies (e.g. Restricted Access Barriers Systems (RABS), isolators, robotic systems, rapid/alternative methods and continuous monitoring systems) should be considered to increase the protection of the product from potential extraneous sources of endotoxin/pyrogen, particulate and microbial contamination such as personnel, materials and the surrounding environment, and assist in the rapid detection of potential contaminants in the environment and the product.

Robotergestützte Arbeitsprozesse sind in der pharmazeutischen Verpackung weit verbreitet, und ihr Einsatz hat sich ausgeweitet. Sie werden jetzt für die Handhabung steriler Produkte eingesetzt, ohne dass manuelle Eingriffe erforderlich sind. Die International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) Future Robotics Special Interest Group (SIG) im DACH-Raum wurde durch den Autor im Jahr 2019 gegründet. Die SIG beschäftigt sich mit möglichen neuen Arbeitsprozessen für Robotersysteme, der Anlage der Zukunft mit Robotertechnik und den regulatorischen Anforderungen aus dem EU GMP Annex 1 (Entwurf) für den Einsatz von Robotertechnik.

Ein neuer Arbeitsprozess für Robotersysteme besteht beispielsweise darin, Formteile in Transportbehältern zu platzieren und sie zum Waschautomat und nach dem Waschen zurück in den Isolator zu transportieren. Bei diesem Prozess müssen Übergänge zwischen verschiedenen Reinraumklassen berücksichtigt werden.

Ein weiterer Arbeitsprozess ist die aseptische Abfüllung und die automatisierte Handhabung von sterilen Endprodukten mithilfe von Robotersystemen in Isolatoren sowie die Umsetzung der technischen und regulatorischen Konformität mit der aktuellen guten Herstellungspraxis (current Good Manufacturing Practice, cGMP). So ist es beispielsweise notwendig, eine funktionierende Überwachung an vollautomatische Roboterlösungen in der aseptischen Herstellung anzupassen. Im GMP Annex 1 wird die Anwendung der mikrobiellen Schnellüberwachung erwähnt, aber die technischen und organisatorischen Massnahmen, die erforderlich sind, um die derzeitigen Überwachungsmethoden mit Sedimentationsplatten durch mikrobielle Schnelltests zu ersetzen, müssen neu definiert werden. Dieses Thema wird durch die ISPE Future Robotics SIG in 2021 behandelt.

Containment-Anforderungen

Die Produktion hochaktiver und gefährlicher Stoffe in der biopharmazeutischen Industrie hat in den letzten Jahren rapide zugenommen, so dass der Schutz von Umwelt, Gesundheit und die Gewährleistung der Sicherheit berücksichtigt werden müssen. Virale Vektoren erfordern beispielsweise einen hohen Schutz für den Mitarbeiter sowie die Vermeidung von Kreuz-Kontaminationen mit anderen Substanzen.

Siehe Abschnitt 4.14 des GMP Annex 1, in dem es in Bezug auf das Containment hochaktiver und gefährlicher Substanzen heisst:

… Particular attention should be paid to the protection of the critical zone. The recommendations regarding air supplies and pressures may need to be modified where it is necessary to contain certain materials (e.g. pathogenic, highly toxic or radioactive products or live viral or bacterial materials)…

Neben dem Druckkonzept sind bei der Abfüllung/Fertigstellung von parenteralen Arzneimitteln in einem Isolatorsystem die folgenden Aspekte zu berücksichtigen:

  • Gibt es eine akzeptable tägliche Exposition (Accepted Daily Exposure, ADE) oder eine zulässige tägliche Exposition (Permitted Daily Exposure, PDE), die einen Grenzwert für die Exposition festlegt, wie z. B. in der Richtlinie der Europäischen Arzneimittel-Agentur zur Festlegung gesundheitsbezogener Expositionsgrenzwerte? Dieser Grenzwert ist wichtig für die Berechnung von Reinigungsgrenzwerten sowie für die Festlegung von Massnahmen zum Schutz der Mitarbeiter während der Herstellung
  • Welche Biosicherheitsstufe (biological safety level, BSL) ist erforderlich, und welche technischen und organisatorischen Massnahmen sind notwendig, um diese BSL zu erreichen?
  • Handelt es sich um eine Monoproduktion oder ein Mehrzwecksystem? Bei einem Mehrzwecksystem müssen die notwendigen Anforderungen hinsichtlich Kreuz-Kontamination eingehalten werden. Für Produkte mit einer ADE/PDE werden diese Anforderungen von Toxikologen festgelegt. Für virale Vektoren gibt es derzeit keine definierten Grenzwerte, so dass von einem toleranzfreien Übergang vom vorherigen zum nachfolgenden Produkt ausgegangen wird.
  • Es ist ein Prozess zum Qualitätsrisikomanagement (quality risk management, QRM) erforderlich, der die Anforderungen der GMP für den Produktschutz sowie den Schutz der Mitarbeiter und der Umwelt abdeckt. Aus dem QRM wird eine Kontaminationskontrollstrategie (contamination control strategy, CCS) abgeleitet. Ausserdem müssen Strategien zur Verhinderung von Kreuz-Kontamination und Containment-Strategien entwickelt werden.

Über den Author:

  • SKAN Richard Denk

    Richard Denk

    Senior Consultant for Aseptic Processing and Containment bei SKAN und und Mitglied des ISPE Commenting Teams zum neuen Entwurf des EU GMP Annex 1